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La delezione prossimale del braccio lungo del cromosoma 18(18q) è un raro disturbo in cui parte del materiale genetico che costituisce uno dei 46 cromosomi viene perso. Sebbene gli altri cromosomi siano intatti, questo piccolo pezzo mancante aumenta la possibilità di ritardo dello sviluppo, difficoltà dell’ apprendimento e problemi del comportamento. In ogni caso, i problemi possono essere vari e dipendere molto dal tipo di informazioni genetiche che vengono perse. I cromosomi sono costituiti da DNA e sono le strutture contenute nel nucleo delle cellule del nostro corpo che contengono informazioni genetiche (conosciute come geni), dicendo al corpo come svilupparsi e come funzionare. Sono in coppie, una da ogni genitore, e sono numerati dal numero 1 al 22, approssimativamente dal più grande al più piccolo. In aggiunta a questi 44 cromosomi ogni persona ha un’altra coppia di cromosomi, chiamati cromosomi sessuali. Le femmine hanno 2 cromosomi X (XX), mentre i maschi un cromosoma X e un cromosoma Y (XY).Ogni cromosoma ha un braccio corto (p) (raffigurato nella parte superiore della figura sottostante) e un braccio lungo (q) (la parte inferiore del cromosoma raffigurato). Per un corretto sviluppo, i cromosomi dovrebbero contenere la giusta quantità di materiale, né troppo né troppo poco. Le persone con la delezione prossimale del braccio lungo del cromosoma 18, hanno un cromosoma 18 intatto, ma l’altro è mancante di una parte di dimensioni variabili che può influenzare il loro apprendimento e sviluppo fisico. La maggior parte delle difficoltà cliniche sono probabilmente causate dalla presenza di una sola copia ( anziché due) di un certo numero di geni. Comunque, gli altri geni del bambino e la sua personalità lo aiutano a determinare il suo futuro sviluppo, i bisogni e le capacità.
I cromosomi non possono essere visti ad occhio nudo ma, se colorati e ingranditi al microscopio, è possibile vedere che ognuno è costituito da una caratteristica sequenza di bande chiare e scure. Guardando in questo modo i cromosomi del tuo bambino, è possibile riconoscere il punto (o i punti) dove il cromosoma si è rotto e vedere quale pezzo manca. Nella delezione prossimale del braccio lungo del cromosoma 18q parte del braccio lungo è mancante. Le delezioni prossimali del braccio lungo del cromosoma 18(18q) sono interstiziali, cioè un pezzo del braccio lungo è perso ma la parte terminale è ancora presente. Nell’ immagine del cromosoma 18 sulla destra le bande sono numerate all’esterno incominciando nel punto in cui il braccio corto e quello lungo si incontrano (il centromero). Un numero basso, come q11 nel braccio lungo, è situato vicino al centromero. Le regioni vicino al centromero sono definite prossimali. Un numero elevato, come il q23, è situato vicino alla fine del cromosoma. Le regioni vicine alla fine del cromosoma sono definite distali. Circa 1 bambino su 40.000 nasce con una delezione del braccio lungo del cromosoma 18 (18q). La maggior parte di queste delezioni sono delezioni distali (quelle con un punto di rottura tra la banda 21.1 e la fine del cromosoma). In ogni caso, sebbene ci siano di gran lunga meno casi di delezioni prossimali, si è recentemente capito che queste delezioni si accompagnano a distinte ma ben riconoscibili caratteristiche. Tali delezioni, riportate in questo libretto, sono situate nelle regioni evidenziate dalla linea rossa nella figura. Le delezioni distali del braccio lungo del cromosoma 18(18q), sono riportate in un altro libretto disponibile presso Unique.
Le informazioni contenute in questo libretto informativo sono state ottenute in parte dalla letteratura medica pubblicata. Ad oggi ci sono 21 casi pubblicati di delezione prossimale del braccio lungo del cromosoma 18. In aggiunta questo libretto riporta informazioni ottenute da uno studio sui membri di Unique, condotto nell’ inverno del 2007/ 2008. Quando questo libretto è stato scritto Unique aveva 7 membri con delezione prossimale del braccio lungo del cromosoma 18, di età compresa tra i 6 e i 24 anni. Gli articoli ottenuti dalla letteratura medica sono segnalati da un numero e la lista completa può essere trovata a pagina 11 di questo libretto.
46,XY,del(18)(q12.2q21.1)de novo | |
---|---|
46 | Il numero totale dei cromosomi di tuo figlio |
XY | i 2 cromosomi sessuali, XY per i maschi; XX per le femmine |
del | una delezione o materiale mancante |
(18) | la delezione è del cromosoma 18 |
(q12.2q21.1) | il cromosoma presenta due punti di rottura, uno a livello della banda 18q12.2 e il secondo nella banda 18q21.1 |
de novo | i cromosomi dei genitori sono stati controllati e non presentano la delezione 18q12.2q21.1. E’ molto improbabile che la delezione sia stata ereditata ma è più probabile che si sia manifestata per la prima volta in questa famiglia in questo bambino. |
In aggiunta, o al posto del cariotipo, potresti disporre del risultato delle analisi molecolari come la metodica FISH o gli array- CGH. In questo caso i risulati saranno verosimilmente simili a quelli sotto riportati:
46, XY, arr cgh 18q12.3q12.3(RP11-486C18->RP11-463D17)x1 | |
---|---|
46 | Il numero totale dei cromosomi di tuo figlio |
XY | i 2 cromosomi sessuali, XY per i maschi; XX per le femmine |
arr cgh | l’ analisi è stata effettuata con la metodica array-CGH |
18q12.3q12.3 | il cromosoma 18 presenta 2 punti di rottura, entrambi a livello della banda 18q12.3, il che indica una piccola delezione |
(RP11-486C18->RP11-463D17)x1 | questo rappresenta la porzione del cromosoma che è presente in singola copia (invece che le solite due). La regione mancante è un tratto di DNA chiamato RP11-486C18 fino ad un secondo tratto chiamato RP11-463D17 |
Ogni persona con delezione prossimale del cromosoma 18(18q) è diversa e così avrà caratteristiche mediche e di comportamento differenti. Inoltre, nessuna persona avrà tutte le caratteristiche descritte in questo libretto informativo. In ogni caso, sono emersi un certo numero di caratteristiche in comune:
Circa un terzo dei bambini con delezione prossimale del braccio lungo del cromosoma 18 presenta bassa statura, sebbene molti bambini abbiano un peso normale. Il peso alla nascita registrato da Unique rientra nei range di normalità, il che suggerisce che questi ritardi nella crescita non incomincino prima della nascita.
Range di peso alla nascita o in prossimità del termine della gravidanza: dai 3146gr ai 4025gr. |
I problemi nell’alimentazione in questi bambini sono molto comuni, spesso attribuibili all’ipotonia. Molti hanno uno scarso riflesso di suzione. I bambini con un palato alto possono trovare l’azione di succhiare e di deglutire difficoltosa. La flaccidità può anche alterare il canale faringeo e contribuire al reflusso gastro esofageo (nel quale il cibo viene rigurgitato rapidamente dopo la sua ingestione). Un certo numero di bimbi di Unique sono descritti come grassottelli e circa il 20% dei casi descritti in letteratura sono obesi. L’obesità può comparire già dai 3 anni (Wilson 1989, Buysse 2008, Unique).
“Ross è stato allattato per 6 settimane. Tuttavia il suo aumento di peso è stato minimo e siamo passati al latte artificiale”- 14anni |
La letteratura medica finora pubblicata ha dimostrato che le difficoltà nell’apprendimento in questi bambini sono frequenti e variano da un grado moderato ad uno severo, e l’ esperienza di Unique avvalora questa tesi. Due bambini di Unique frequentano la scuola tradizionale, i rimanenti necessitano di un ambiente per educazione specialistica. Molti soffrono di scarsa concentrazione o di bassa attenzione il che rende l’ apprendimento difficile. In ogni caso, la casistica di Unique suggerisce che il leggere e lo scrivere, a diversi livelli, è per alcuni bambini possibile (Cody 2007, Unique).
“Ha moderate difficoltà nell’apprendimento, ma sembra una ragazzina intelligente” 6 anni |
“Il gioco lo aiuta ad imparare. Trova difficoltoso concentrarsi quando prova a leggere o scrivere” 15 anni |
Problemi nello sviluppo del linguaggio sono una caratteristica ricorrente. Circa la metà dei casi riportati in letteratura hanno un ritardo nella parola. I dati di Unique sono in accordo. Il linguaggio dei segni può aiutare questi bambini ad esprimere i loro bisogni. Alcuni, una volta che imparano a parlare non trovano più necessità dell’uso dei segni. La logopedia può essere enormemente benefica, rendendo abili alcuni bimbi la cui parola inizialmente è ritardata a sviluppare un linguaggio chiaro con un buon vocabolario e frasi. Tuttavia, una piccola minoranza non parla (Cody 2007; Buysse 2008; Unique). Ci sono molteplici ragioni del ritardo nella parola, incluso il legame tra la capacità di apprendere e la capacità di parlare. L’ipotonia che hanno molti bambini, risulta in una debolezza dei muscoli della bocca, che, come per la suzione, può alterare anche lo sviluppo della linguaggio. Coloro con un palato alto possono avere delle specifiche difficoltà con alcuni suoni (Unique). L’esperienza di Unique suggerisce come per alcuni il linguaggio recettivo sia notevolmente migliore rispetto alla loro capacità espressiva- capiscono meglio di come siano in grado di esprimersi. Questo è riportato da recenti reports che notavano che 5 bambini su 6 mostravano una notevole discrepanza tra la capacità espressiva e recettiva del linguaggio, con lo sviluppo del linguaggio espressivo severamente danneggiato (Cody 2007; Buysse 2008; Bouquillon 2011; Filges 2011; Unique).
“Ha un severo ritardo nella parola mentre il linguaggio recettivo è più avanzato di 1 o 2 anni” 7 anni |
“Sebbene non parli, ha una buona capacità di comprensione del linguaggio parlato, sia con frasi lunghe che corte. È molto rapido a recepire le cose e spesso incomincia un’ azione già prima che la frase sia finita” 14 anni |
“Aaron parla abbastanza bene “14 anni |
“Quando era più piccola accompagnava le sue parole con il linguaggio dei segni ma non per molto tempo. Usa da 3 a 5 parole per frase ed è brava a comunicare ciò che vuole dire” 24 anni |
L’ ipotonia, lo scarso tono muscolare (flaccidità), è molto comune e si osserva in circa la metà dei casi descritti in letteratura. Questa può determinare un ritardo nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo come il sapersi mettersi seduto da solo, il gattonare e il camminare. L’ evidenza mostrata dalla letteratura e da Unique è che i bambini camminano da soli tra i 18 mesi e i 4 anni e 9 mesi, con un’età media di circa 2 anni e mezzo. Tuttavia alcuni mantengono un’ andatura goffa fino all’età adulta. Precoci interventi fisioterapici e di terapia occupazionale sono importanti. La motilità può essere influenzata da problemi di comportamento che affliggono alcuni di questi bambini (vedi la sezione Comportamento). Alcuni presentano iperattività e possono sentire il bisogno di correre ovunque. Alcuni genitori descrivono i loro figli con difficoltà nella propriocezione profonda che li può rendere goffi e in difficoltà a superare superfici irregolari, come i gradini (Unique).
“Cammina in modo molto goffo. Infatti tende a correre ovunque il che lo rende un costante pericolo sia per sé che per gli altri. Non ha paura o non comprende il pericolo il che è una costante preoccupazione” 14 anni |
“Non ha problemi nei movimenti “15 anni |
Le capacità motorie fini sembrano essere alterate in questi bambini, spesso a causa dell’ ipotonia. Ciò può determinare un ritardo nel mangiare da soli, nel vestirsi in modo autonomo (cerniere e bottoni possono essere specialmente problematici) e nell’ impugnare una penna per scrivere o disegnare. Posate particolarmente pesanti, tazze dotate di manico e doversi tagliare il cibo hanno aiutato un gran numero di questi bambini. Molti fanno terapia occupazionale e presentano miglioramenti nei piccoli movimenti e nella capacità di presa (Unique).
“E’ un mangiatore molto disordinato” 14 anni |
“Ha avuto uno scarso tono muscolare fino all’ anno di età, poi si è sistemato da solo. Ancora non impugna la penna molto bene” 15 anni |
In aggiunta alla bassa statura, i bambini con la delezione prossimale 18q talvolta hanno in comune caratteristiche del viso. I loro occhi possono essere profondi con palpebre cadenti (ptosi). Alcune volte ci sono delle sottili pieghe della pelle all’ angolo interno dell’ occhio( piega epicantica). Possono avere una fronte alta o prominente. Tuttavia, molti presentano piccole differenze rispetto agli altri bambini e sono strettamente somiglianti ai loro fratelli o genitori (Unique).
In generale, questi bimbi sono calmi e affettuosi. Talvolta, sono così vulnerabili a causa della frustrazione dovuta alle loro difficoltà di comunicazione verso gli altri bambini, che possono avere un comportamento capriccioso e aggressivo. Problemi comportamentali sono descritti nella metà dei bimbi di Unique e l’esperienza di Unique è in accordo con quanto detto (Buysse 2008, Unique). Problemi nel comportamento in genere compaiono durante l’adolescenza. Dall’iperattività alla scarsa concentrazione, facile disattenzione, mancanza di riposo e aggressività (ADHD, sindrome da deficit di attenzione e iperattività), caratteristiche simili all’autismo quali l’isolamento sociale e l’autostimolazione (movimenti ripetitivi del corpo e movimenti ripetitivi degli oggetti). Molti genitori riferiscono il miglioramento del comportamento grazie a tecniche disciplinari standard come l’ ignorare i comportamenti non corretti, ricompensarli con abbracci e attenzioni quando li interrompono. Due dei quattro maschi di Unique hanno l’ADHD per la quale esiste una terapia che sembra funzionare, in particolar modo nell’ aiutare la loro concentrazione e nell’apprendimento. Un foglietto informativo relativo alle difficoltà di comportamento è disponibile presso Unique (Tinkle 2003, Wilson 1979, Schinzel 1991, Poissonnier 1992, Kotzot 2005, Unique).
“Si arrabbia e diviene frustrata, trova difficoltà nell’ esprimere i propri sentimenti e pensieri” 6 anni |
“E’ affetto da ADHD. È bravo in casa, quando usciamo talvolta ci sono dei problemi. Quando andiamo al ristorante non sta mai fermo. Non si siede facilmente, e sposta tutte le caso attorno al tavolo. Vorrebbe parlare con tutte le persone e a ognuno dice Ciao anche se non li conosce! E’ molto affettuoso e mai di cattivo umore.” 15 anni |
L’ esperienza di Unique suggerisce che molti bambini imparano a lavarsi e vestirsi da soli, sebbene alcuni abbiano bisogno di essere guidati o incoraggiati a farlo in un certo modo. La maggior parte dei bambini raggiunge la capacità di controllo degli sfinteri, sebbene per alcuni con tempi più lunghi dei loro coetanei e altri continuino ad utilizzare i pannolini o tele cerate protettive per la notte (Unique). La mancanza di difetti maggiori o di anomalie pericolose per la vita dovrebbe garantire una normale aspettativa di vita. Ciò nonostante, è descritto solo un gruppo ristretto di adulti e Unique ha solo un ragazzo con età superiore ai 18 anni. È descritta una donna di 67 anni, che ha trascorso la maggior parte della sua vita in una casa famiglia ma che ora partecipa ad un programma di lavoro protetto (Tinkle 2003).
“Può lavarsi e vestirsi da solo, ma gli deve essere detto quando fare la doccia, non deciderebbe mai da solo!” 15 anni |
“Si veste da solo ma spesso indossa magliette/ pantaloni al rovescio. Utilizza la toilette durante il giorno, ma è incontinente durante la notte per cui indossa il pannolino” 16 anni. |
Le ricerche per identificare i geni responsabili delle caratteristiche della delezione prossimale del 18q sono in corso. L’aumento dell’ utilizzo di tecniche di biologia molecolare come gli array- CHG e la FISH nel diagnosticare queste delezioni definirà più accuratamente le regioni mancanti e porterà a definire in modo più preciso le caratteristiche di questa sindrome. Infatti, un certo numero di studi recenti ha tentato di correlare le caratteristiche cliniche delle persone con questa delezione con la parte del cromosoma che hanno perso allo scopo di definire una regione critica (una regione responsabile delle caratteristiche viste nella delezione prossimale del 18q) sul cromosoma 18 per ogni singola caratteristica e di aiutare a individuare i geni responsabili ( vedi il diagramma sottostante).
Uno studio ha notato che la maggior parte delle persone che ne avevano preso parte presentava ritardi nel linguaggio espressivo che risultava più severamente compromesso rispetto alla loro capacità di comprensione. Ciò ha portato all’ ipotesi che ci sono geni in questa regione del cromosoma 18q coinvolti nello sviluppo del linguaggio (Cody 2007). Due studi hanno identificato una regione a livello del 18q12 che potrebbe essere la responsabile dell’ autismo e/o dei problemi comportamentali, visti in questi bambini (McEntagart 2001, Gilling 2008). Un altro recente studio, ha identificato una regione prossimale che è responsabile della bassa statura che talvolta si osserva nella delezione prossimale del 18q. I ricercatori hanno anche identificato una regione che potrebbe essere la responsabile della labio-palatoschisi che affligge una minoranza di questi bambini (Feenstra 2007). Nonostante l’identificare i geni responsabili sia interessante, non ha condotto direttamente ad un miglioramento nella terapia. In aggiunta, se il supposto gene responsabile sia mancante, ciò non significa che la caratteristica sarà necessariamente presente. Altri fattori genetici ed ambientali potrebbero avere un ruolo nel determinare la presenza o assenza di una caratteristica particolare. Si è pensato che la delezione prossimale del 18q potrebbe essere una sindrome sottostimata a causa della mancanza di difetti maggiori alla nascita e di altre tipiche anomalie che potrebbero condurre all’analisi cromosomica. Inoltre, le più piccole delezioni interstiziali sono più difficili da evidenziare attraverso le tecniche di citogenetica convenzionale. Con l’aumento dell’ utilizzo di tecniche molecolari, quali gli array-CGH e la FISH, le regioni perse verranno riconosciute più accuratamente, e si assisterà ad un aumento del numero di bambini con la diagnosi di questa delezione. Ciò determinerà una definizione più accurata delle caratteristiche della delezione prossimale del 18q.
La maggior parte delle delezioni prossimali del 18q avvengono in modo inaspettato come eventi sporadici quando entrambi genitori hanno cromosomi normali. Il termini che i genetisti utilizzano in queste situazioni è de novo. Una possibilità è che la delezione de novo sia causata da un errore che avviene nel momento in cui si sono formati gli spermatozoi o le cellule uovo al concepimento. Oppure, anche se più raramente, la delezione può essere il risultato del riarrangiamento dei cromosomi di uno dei genitori. Un prelievo del sangue di entrambi i genitori, confermerà in quale situazione ci si trova. In ogni caso, non sono noti fattori ambientali, alimentari o comportamentali in grado di determinare questi errori dei cromosomi. Di conseguenza non c’è nulla che i genitori possano aver fatto prima o durante la gravidanza che abbia determinato la delezione e nulla può essere fatto per evitarla.
Se entrambi i genitori hanno cromosomi normali, è molto raro che succeda un’ altra volta. Se entrambi i genitori presentano un riarrangiamento cromosomico che coinvolge la porzione prossimale del 18q, la possibilità di aver un altro figlio affetto è più alta. Se lo desiderano, i genitori dovrebbero avere la possibilità di incontrare un genetista per discutere il rischio di ricorrenza specifico e le opzioni relative alla diagnosi prenatale e preimpianto. La diagnosi preimpianto prevede una fecondazione in vitro e la biopsia dell’ embrione, e solo gli embrioni sani vengono trasferiti nell’utero materno. Se i genitori scelgono di concepire naturalmente, le opzioni di diagnosi prenatale includono il prelievo dei villi coriali e l’amniocentesi per valutare i cromosomi del feto. Questi test sono molto accurati, sebbene non siano disponibili in tutte le parti del mondo.
Questo libretto informativo non si sostituisce ai consigli del tuo medico. Le famiglie devono rivolgersi a un medico specializzato nella diagnosi e cura delle malattie genetiche. Le informazioni contenute sono le più aggiornate ed affidabili al momento della pubblicazione. Questo libretto è stato scritto da Unique e revisionato dal Dr Janine Cody, Chromosome 18 Centro di Ricerca Clinica, USA e dal Professor Maj Hulten BSc, PhD, MD, FRCPath, Professore di Genetica Medica, Università di Warwick, UK 2008.
Traduzione in lingua italiana per l’associazione Agemo18 onlus a cura del la dr.ssa Caterina Groli (ginecologa) e dr.ssa Claudia Izzi ((medico genetista)con la collaborazione delle dr.sse Roberta Magri, Pamela Moretti e Lavinia Groppi del Servizio di Diagnosi Prenatale 1° e 2° Divisione Ostetrico-Ginecologica, Direttori prof. S. Pecorelli e prof. E. Sartori degli Spedali Civili di Brescia. Copyright © Unique 2008 ; 2012